| В последние годы значительное внимание в механизмах действия этанола на центральную нервную систему уделяют гамма-аминомасляной кислоте (ГАМК), являющейся главным тормозным медиатором в мозге, и ГАМК-ергической системе. Активность ГАМК-ергической системы исследована во многих структурах мозга, чувствительных к действию этанола, в частности, в коре, полосатом теле, гиппокампе, мозжечке. Предполагают, что некоторые биохимические и поведенческие эффекты этанола обусловлены повышением активности тормозящей системы ГАМК. Ряд работ демонстрирует, что этанол влияет на способность ГАМК связываться со специфическими рецепторами и изменяет метаболизм медиатора, повышая синаптическую передачу нервного импульса в ГАМК-ергических нейронах. Электрофизиологические методы исследования при этом либо не доказывают эффектов алкоголя на систему ГАМК [Siggins et al., 1987], либо констатируют их наличие [Nestoros, 1980]. В дополнение к этому найдено, что как малые, так и большие дозы этанола не изменяют скорость обмена и количества ГАМК в разных областях мозга, богатых ГАМК, например черной субстанции, в сравнении с контрольными областями, предполагая, что этанол не меняет доступности ГАМК в пресинаптических нервных терминалях. Возникает закономерный вопрос, каким образом все же этанол влияет на передачу нервного импульса в ГАМК-ергических нейронах? Рецептор ГАМК представляет сложный белок, имеющий участки узнавания для ГАМК, барбитуратов и бензодиазепинов (транквилизаторов), которые воспроизводят многие эффекты этанола. Поэтому рецептор ГАМК часто называют ГАМК-бензодиазепиновым рецептором [Squires, 1988]. Установлено, что один из подтипов рецепторов ГАМК, ГАМКА-рецептор, связан с открытием каналов для ионов хлора [Olsen, 1982]. Электрофизиологическими и биохимическими исследованиями доказано, что этанол влияет на комплекс рецептор ГАМКА/хлорный канал, вызывая значительное повышение входа отрицательно заряженного иона хлора вовнутрь клетки. Однако не во всех исследованиях наблюдали повышенный вход хлора при активации ГАМК-рецепторного комплекса этанолом. На культуре изолированных клеток показана строгая корреляция между эффектами этанола, вводимого в разных концентрациях и, следовательно, вызывающего различную степень повреждения клеток, и его способностью повышать активируемый ГАМК вход хлора в клетку [Suzdak et al., 1988]. Эти исследования доказывают, что эффекты этанола опосредованы рецепторной системой ГАМК. Действие этанола в низких концентрациях, по-видимому, обусловлено потенцированием эффектов связанного с ГАМК входа хлора. Ряд исследователей [Suzdak et al., 1988], но не все нашли, что в высоких концентрациях этанол прямо активирует хлорный канал. Полагают, что эффекты этанола связаны с изменением липидно-белковой окружающей среды комплекса рецептор ГАМК/хлорный канал. Не исключено, что аналогичным образом этанол может влиять на передачу нервного импульса в нейронах, медиатором в которых является глицин (так же как ГАМК тормозящий нейромедиатор), при этом активируется хлорный канал, опосредованный глицином. Одним из способов доказательства специфичности процесса входа хлора в клетку в результате воздействия алкоголя является поиск специфических блокаторов данного процесса. За последние несколько лет опубликованы результаты исследований с препаратом Ro15-4513, парциальным обратимым агонистом ГАМК-бензодиазепинового рецептора, который относительно специфически блокирует биохимические и поведенческие эффекты этанола. В отличие от антагонистов, обратимые агонисты не просто обращают эффекты фармакологического агента, но и оказывают противоположное агенту действие. Например, Ro154513 и аналоги не просто блокируют эффекты бензодиазепиновых анксиолитиков типа хлордиазепоксида (валиума), но и вызывают чувство тревоги и состояние стресса, если вводятся без других, сопутствующих препаратов. Ro15-4513 и другой обратимый агонист, FG7142, блокируют активируемый ГАМК вход хлора на препаратах изолированных мембран мозга мыши. В других электрофизиологических экспериментах Ro15-4513 и FG7142 устраняли депрессивные эффекты этанола на мозжечок, контролирующий функцию равновесия и движения. Таким образом, данные препараты могут быть использованы для выяснения механизмов действия алкоголя, хотя они полностью не устраняют всех эффектов острого введения этанола. |