Алкоголь и клеточная мембрана

В дополнение к приведенным выше сведениям об эффектах алкоголя на рецепторы нейромедиаторов, систему вторичных посредников (аде¬нилатциклазную систему), активность регуляторных белков, существует нема¬ло работ, подтверждающих, что действие этанола на мозг может объясняться его способностью проникать через клеточную мембрану и изменять физические свойства липидных компонентов мембраны [Hunt, 1985]. Во многих исследованиях липидов мембран использовали более высокие концентрации алкоголя, чем при оценке его действия на рецепторы и связанные с ними ферменты. Эти опыты в большей степени посвящены свойствам этанола, подобным действию анестетиков, включая седацию и изменения температурной регуляции, нежели поведенческим реакциям, которые наблюдаются при использовании низких доз алкоголя, в частности, изменениям показателей тревожности, двигательной активности, моторной координации и умственной деятельности. Таким образом, в данном разделе приведены данные по действию анестетических доз алкоголя на связанные с мембранами белки и ионные каналы. Действие этанола на белки клеточных мембран, по-видимому, объясняется его прямыми эффектами на липидный бислой. Это предполагает, что для оптимального функционирования белков и ферментов мембран должна быть определенная текучесть липидного бислоя. В этом случае остается без ответа вопрос: взаимодействует ли алкоголь со специфическими белками и липидами, или же он действует как растворитель, влияя на связанные с мембраной водные компоненты и тем самым изменяя диэлектрическую константу среды [Hoek, Taraschi, 1988]. Молекулы этанола могут ослаблять силы притяжения между молекулами липидов в клеточной мембране таким образом, что последние более свободно перемещаются в пределах бислоя. Мембрана при этом теряет свою жесткость и становится менее вязкой и более текучей. Предполагают, что такая текучесть мембраны нарушает нервные процессы при острой алкогольной интоксикации. Большая жесткость мембраны в условиях хронического воздействия алкоголя, по-видимому, обусловлена адаптацией нервных клеток, что приводит к уменьшению (точнее, скрытию) эффекта текучести. Это подтверждается физико-химическими исследованиями мембран клеток, доказывающими высокую их устойчивость к повреждающему действию алкоголя [Rottenberg, 1986]. Высокочувствительными методами, такими как электронный парамагнитный резонанс и флуоресцентная поляризационная спектрометрия, показано, что средние и высокие дозы алкоголя значительно повышают текучесть липидов клеточных мембран. Этими же методами продемонстрировано, что повышение температуры вызывает сходные с алкогольной интоксикацией эффекты на клеточную мембрану. Методом ядерного магнитного резонанса показано, что алкоголь оказывает организующий эффект на поверхность мембраны и, напротив, дезорганизующий на внутреннюю часть мембраны в синаптических мембранах мозга [Hitzemann et al., 1986]. При изучении этого феномена с помощью липосом (препаратов из синтетических липидов, используемых как модели естественных мембран) обнаружено, что вызванные этанолом нарушения липидного бислоя не зависят от мембранной симметрии, отсутствия гомогенности в мембране или наличия таких компонентов мембраны, как белки и холестерин. Другие исследования влияния этанола на липидные свойства мембран были выполнены на клеточных культурах. Так, инкубация этих клеток в присутствии высоких концентраций алкоголя повышала поглощение и инкорпорацию полиненасыщенных жирных кислот в липиды клеточных мембран. На изолированных клетках из коры мозга крыс высокие концентрации алкоголя тормозили встраивание арахидоновой кислоты в фосфолипиды, но повышали инкорпорацию в триацилглицеролы, изменяя таким образом состав липидного бислоя [Lin et al., 1988]. Важным остается вопрос, имеются ли генетические различия в мембранной проницаемости, которые могут обусловить соответствующие индивидуальные различия в чувствительности к алкоголю. В исследованиях с использованием электронного парамагнитного резонанса показано, что мембраны, полученные из нервных клеток мозга чувствительных к этанолу длительноспящих мышей, были более чувствительны к флуидизирующему действию этанола (способности повышать текучесть мембран) в сравнении с короткоспящими мышами [Goldstein et al., 1986]. В то же время повторные проверочные опыты с этими линиями животных с использованием метода флуоресцентной поляризации не выявили различий в чувствительности к этанолу между мембранами мозга длительно- и короткоспящих мышей. На основании этих результатов авторы пришли к выводу о том, что генетические различия в мембранах нервных клеток мозга животных, имеющих различную чувствительность к этанолу, имеются, хотя они могут быть незначительными, поэтому не всегда выявляются даже очень высокочувствительными физико-химическими методами. Далее были исследованы два направления по оценке действия этанола на липидный бислой мембраны клетки. Первое из них связано с обнаружением, что ганглиозиды (богатые углеводами молекулы на поверхности клеточной мембраны) значительно повышают чувствительность мембраны к дезорганизующему действию этанола, возможно, путем модификации способности этанола проникать через мембрану. Другое открытие показало, что изменение мембран, связанное с развитием толерантности, предполагает участие лишь одного подтипа мембранных липидов, а именно: фосфатидилинозитола и фосфатидилсерина. Более того, выявлено, что этанол может химически взаимодействовать с жирными кислотами, имеющими длинные цепочки, с образованием этиловых эфиров и что эти метаболиты способны вызывать более мощное дезорганизующее действие на клеточную мембрану, чем сам этанол. Таким образом, острая алкогольная интоксикация, особенно в дозах, вызывающих анестетический и седативный эффекты, нарушает функционирование липидного бислоя клеточных мембран. Изучение поведенческими и электрофизиологическими методами возможной генетической вариабельности в обеспечении седативного действия этанола выявило корреляцию между нейрональной возбудимостью определенных групп нервных клеток и поведенческими ответами на введение высоких доз алкоголя. Изменение свойств и, возможно, строения липидного бислоя мембран, наблюдаемое после введения больших доз алкоголя, представляется важным для объяснения развития толерантности и алкогольной зависимости, которые лежат в основе развития алкоголизма. Автор: Шабанов П.Д.

Share this: