| Прежде всего следует отметить, что центральные механизмы толерантности многолики и затрагивают различные клеточные (локальные) и системные процессы. К последним, безусловно, в первую очередь относятся механизмы обучения и памяти. Так, исследования формирования условных ответов, связанных с введением алкоголя, показало, что некоторые формы толерантности зависят от обучения. Например, животные могли формировать толерантность только в окружающей среде, где алкоголь вводили изначально, но не в абсолютно новой обстановке. В других исследованиях развитие толерантности изучали, вводя алкоголь в виде части жидкой диеты или посредством ингаляции. Результаты показали, что такие факторы, как доза, продолжительность, частота введений, весьма важны для определения характеристик толерантности к этанолу [Goudie, Demellweek, 1986]. Традиционно для изучения толерантности выделяют механизмы, связанные с обменом нейромедиаторов, рецепторами и системой вторичных посредников. Так, показано, что серотонин и норадреналин играют модулирующую роль в развитии толерантности к алкоголю [Gordis, 1990]. В опытах с разрушением проводящих путей норадреналина и серотонина в мозге крыс отмечали, что в этом случае не развивается толерантность к гипнотическому эффекту этанола. У мышей роль норадреналина в развитии толерантности зависит от его взаимодействия с бета-адренорецепторами, связанными с аденилатциклазой. В экспериментах с химической деструкцией норадренергических проводящих путей мозга форсколин, активатор аденилатциклазы, при ежедневном введении поддерживал толерантность к снотворному эффекту этанола. Предполагают, что норадреналин и бета-адренорецепторы мозга (стимуляция которых в присутствии этанола приводит к повышению уровня внутриклеточного цАМФ) имеют существенное значение для формирования и поддержания толерантности, причем конкретным механизмом при этом является активация системы вторичных посредников. Определенные типы кальциевых каналов также участвуют в поддержании толерантности к этанолу. Введение блокатора кальциевых каналов нифедипина крысам с хронической алкогольной интоксикацией задерживало развитие толерантности к этанолу [Wu et аl., 1987]. В культуре нервных клеток, добавление цАМФ приводило к синтезу одного типа кальциевых каналов, известного как дигидроперидин-чувствительных. С другой стороны, показано, что блокаторы кальциевых каналов угнетают именно этот тип канальной активности. Следовательно, вызванные цАМФ изменения в активности кальциевых каналов также важны для понимания механизмов толерантности при длительном употреблении алкоголя. Среди многих известных нейропептидов особое значение имеет аргинин-вазопрессин (АВП), который участвует в развитии и поддержании толерантности к этанолу [Hoffman, 1987]. АВП синтезируется в нейрогипофизе (задней доле гипофиза), тесно связанном с мозгом проводящей системой нейропептидов и автономной системой кровообращения. У мышей, толерантных к гипотермическому и снотворному эффектам этанола, АВП и его аналоги длительно поддерживали состояние толерантности. АВП поддерживал также толерантность в опытах с использованием толерантности в качестве обучающего фактора. Эти данные предполагают, что АВП относится к факторам, поддерживающим толерантность, зависимую и независимую от влияния окружающей среды [Gordis, 1990]. Предполагают, что поддержание толерантности вазопрессином обусловлено взаимодействием со специфическими рецепторами в мозге [Hoffman, 1987]. Действительно, рецепторы к АВП идентифицированы в гиппокампе и других областях мозга, связанных с обучением и памятью. Обнаружен подтип рецепторов АВП, названных Vl-рецепторы, через которые осуществляется поддержание состояния толерантности [Szabo et аl., 1988]. Эти данные были получены с использованием агентов, специфически связывающихся с Vl-рецепторами АВП. Антагонисты Vl-рецепторов значительно уменьшали способность АВП поддерживать толерантность, в то время как их агонисты, напротив, проявляли даже более сильный эффект в поддержании толерантности, чем сам АВП. Другой подтип рецепторов АВП- V2-рецепторы, по-видимому, не принимают участия в поддержании состояния толерантности. Эти данные подтверждают гипотезу, что эндогенный вазопрессин, действуя на V1-рецепторы в мозге, участвует в формировании и поддержании толерантности к алкоголю. Более того, факт, что химические вещества изменяют взаимодействие вазопрессина с Vl-рецепторами, открывает возможность их использования в качестве лечебных средств с целью модификации толерантности к алкоголю у больных алкоголизмом. |